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LA UNIVERSIDAD DE VALLADOLID LANZA UNA TERAPIA CELULAR INNOVADORA PARA ENFERMEDADES DE LA SUPERFICIE OCULAR

Fuente: Gabinete de Comunicación de la UVa

La Universidad de Valladolid, a través del Instituto de Oftalmobiología Aplicada (IOBA) y del Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM, centro mixto UVa-CSIC), ha realizado el primer ensayo en ojo humano en el mundo de una nueva terapia celular para un grave grupo de enfermedes que producen ceguera corneal, agrupadas bajo el término de deficiencia de células madre limbares.

El estudio ha comprobado la eficacia y ha corroborado la seguridad del tratamiento con células madre mesenquimales, que son capaces de diferenciarse en células de diferentes partes del organismo, procedentes de la médula ósea de donantes vivos.

La investigación ha contado con la financiación entre otros organismos del Centro Regional de Medicina Regenerativa y Terapia Celular de Castilla y León, de la Consejería de Sanidad, y el CIBER-BB.

El rector de la Universidad de Valladolid, Antonio Largo Cabrerizo, acompañado por el consejero de Sanidad de la Junta, Antonio María Sáez Aguado, presentaron el 22 de mayo en la sala de prensa del Palacio de Santa Cruz, una terapia celular innovadora para enfermedades de la superficie ocular desarrollada por el IOBA en colaboración con el IBGM.

En la rueda de prensa estuvieron presentes también el director del IOBA, Miguel Maldonado; y las catedráticas Margarita Calonge y Ana Sánchez, coordinadoras del estudio.

El síndrome de deficiencia de células madre limbares conduce a la ceguera por opacidad de la córnea. A pesar de la gravedad de sus efectos, es una enfermedad ocular con una incidencia difícil de estimar.

Se calcula que se producen unos 500 casos nuevos al año en España. Es más habitual en adultos jóvenes (entre 35 y 55 años) y entre las causas que lo originan están las quemaduras químicas (en Europa generalmente asociados a accidentes laborales en la industria), enfermedades inflamatorias inmunes, las enfermedades infecciosas graves, procesos fracasados de trasplante de córnea y otras cirugías, el abuso mantenido de lentes de contacto o la aniridia congénita.

Existe ya un tratamiento para este síndrome con células madre limbares procedentes de un ojo donante y que la Universidad de Valladolid ofrece desde hace unos años. Sin embargo, el procedimiento para la obtención del tejido y la subsiguiente preparación del producto celular son costosos y el paciente requiere de una medicación inmunosupresora para evitar el rechazo.

El equipo de investigación del IOBA, dirigido por la catedrática de Oftalmología Margarita Calonge, se fijó en unas prometedoras células madre, denominadas mesenquimales, y ya empleadas en la regeneración de otras partes del cuerpo como los huesos.

El ensayo clínico, publicado recientemente en la revista científica Translational Research, contó con la colaboración de otro grupo de investigadores en el IBGM, donde se fabrica el producto de terapia avanzada. Este equipo es pionero en el uso de este tipo de células madre en otras aplicaciones como la regeneración del disco intervertebral.

Trasplantes a pacientes
El trabajo de investigación comprendió un total de 37 trasplantes a pacientes con severa afectación corneal por deficiencia de células madre limbares de manera que otras posibles modalidades terapéuticas ya habian fracasado y solo cabía realizarles este tipo de terapia celular.

El estudio empleó el sistema de doble enmascaramiento, un procedimiento por el que ni el equipo de investigación ni el paciente saben hasta ver los resultados si se emplea la terapia experimental o la convencional, en este caso con células madre procedentes del limbo esclero-corneal, límite entre la córnea transparentey la parte blanca del ojo. Los resultados arrojaron porcentajes de éxito cercanos al 90%, superiores al tratamiento celular convencional. 

“Demostramos que las células madre mesenquimales de médula ósea tenían ventajas indudables sobre las procedentes del ojo y eran, además, más eficaces”, resume Margarita Calonge, investigadora principal, por lo que estos resultados abren la puerta a la mejora de los tratamientos de los pacientes con deficiencia de células madre corneales.

“Las células madre mesenquimales no son rechazadas en el ojo de la persona intervenida, tienen excelentes propiedades inmunomoduladoras y, además, el proceso de preparación del producto celular se reduce de 5 semanas a 5 días, con el enorme ahorro que esto supone.

Para esta indicación, se realizó “una deriva de los protocolos” que ya había desarrollado el equipo del IBGM en terapias de regeneración ósea, explica su responsable, la catedrática Ana Sánchez. “Las células madre mesenquimales empleadas en el estudio, denominadas MSV, son propias de Citospin, una empresa de base tecnológica creada en el seno de la UVa”, recuerda Ana Sánchez.

Solicitud de autorización de uso
Tras dar a conocer el avance a la comunidad científica y, anteriormente, a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), quien autorizó previamente el ensayo clínico, la Universidad de Valladolid, a través del IOBA, se ha iniciado el procedimiento de solicitud de autorización de uso para esta nueva aplicación a la AEMPS.

Este organismo público se encarga de supervisar y conceder las licencias para las nuevas terapias sanitarias. Cuando se haya obtenido este permiso, la nueva terapia celular pasará a formar parte de la cartera de servicios de la UVa.

Por su parte, Cistospin tiene solicitada la patente internacional sobre el protocolo de distribución de células madre mesenquimales de Valladolid (MSV), que comprende la criopreservación, la revitalización y el transporte de este material biológico.

Además del apoyo económico de la Junta de Castilla y León a través del Centro Regional de Medicina Regenerativa y Terapia Celular de Castilla y León, la investigación ha contado con la financiación del Programa de Terapias Avanzadas del Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social, del Centro de Investigación Biomédica en Red de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN), del Instituto de Salud Carlos III y de la Red Española de Terapia Celular.

El IOBA pone a disposición de los pacientes interesados en contactar con los profesionales del instituto y ampliar esta información un teléfono y e-mail exclusivos: 648657808, clet@ioba.med.uva.es

Bibliografía
Margarita Calonge, Inmaculada Pérez, Sara Galindo, Teresa Nieto Miguel, Marina López Paniagua, Itziar Fernández, Mercedes Alberca, Javier García Sancho, Ana Sánchez y José M. Herreras. ‘A proof-of-concept clinical trial using mesenchymal stem cells for the treatmente of corneal epithelial stem cell deficiency’. Translational Research. 2019 Apr; 206:18-40. DOI: https://10.1016/j.trsl.2018.11.003. Epub 2018 Nov 22.

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UNA INVESTIGACIÓN DEL IBGM CONSIGUE DETECTAR UN MAYOR NÚMERO DE MUTACIONES GENÉTICAS QUE PREDISPONEN AL CÁNCER

Fuente: Gabinete de Comunicación de la UVa

La investigadora Carolina Velázquez acaba de leer una tesis doctoral en la que ha conseguido un avance en las investigaciones que el Laboratorio de Diagnóstico Genético del Cáncer Hereditario desarrolla dentro del Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM) de la Universidad de Valladolid.

Gracias a la última tecnología de que dispone el instituto de la UVa en secuenciación masiva, han logrado detectar mutaciones genéticas patogénicas en pacientes con cáncer de mama y ovario, pero que no tenían las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2, que aumentan al 85 por ciento el riesgo de padecerlo.

La detección de estas mutaciones puede ayudar a obtener tratamientos personalizados que actúen como diana en ellas, una circunstancia que no se podía desarrollar antes.

Además, ha obtenido resultados muy positivos en los estudios preliminares en los que ha utilizado fármacos específicos dirigidos a células mutadas junto a la aplicación de radioterapia. “Aunque son estudios preliminares, abren un nuevo campo de tratamientos personalizados”, explica Carolina Velázquez

En su trabajo, dirigido por las investigadoras del IBGM Carmen Domínguez, Mar Infante y Mercedes Durán, ha podido hacer ensayos clínicos en vivo con peces cebra, utilizados al igual que los ratones por su homología genética a la humana, a los que se les ha introducido un gen modificado con estas mutaciones.

Se le aplicó tratamiento con fármacos de nueva generación acompañado de radioterapia con el fin de ver las sinergias entre ambos. Su uso combinado ha demostrado una mejora en la efectividad del tratamiento.

Esta tesis es la última investigación del Laboratorio del IBGM, cuya principal labor es el trabajo que desarrolla Programa de Prevención del Cáncer Hereditario de la Junta de Castilla y León, con el que trabajan desde hace veinte años en la prevención del cáncer hereditario. En sus inicios, fueron los cánceres de mama y ovario, para luego extenderlo al colorrectal.

Un antes y un después del secuenciador masivo

La labor del laboratorio ha dado un giro de 360 grados al adquirir el pasado año herramientas de alta tecnología (un Chef y un secuenciador IONS5), ya que con esta tecnología se puede llegar a saber en tan solo mes y medio si una paciente tiene la mutación de los genes BRCA 1 y BRCA 2, que aumenta el riesgo a padecer un cáncer de mama y de ovarios un 85 por ciento, o en el caso del cáncer colorrectal, mutaciones en los genes implicados en este tipo de tumores ((MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2).

Lo que antes, con los antiguos aparatos, costaba descifrar cerca de año y medio, ha permitido acortar de una manera espectacular los tiempos de espera, y a la vez ha eliminado el error humano en su manejo técnico, con unos resultados más fiables.

Esta tecnología ha ayudado además a analizar una cantidad mucho mayor de genes y de forma más rápida. El Chef permite preparar hasta dos chips con 16 muestras o pacientes cada uno, con un análisis de 35 genes por muestras.

Esta nueva tecnología que ha revolucionado el trabajo de la investigación genética se compone de dos herramientas diferenciadas. Una primera, es lo que se denomina un chef, en la que se introduce el ADN obtenido de una muestra de la sangre de una paciente, éste lo procesa e introduce toda la información que obtiene, lo que se llama librerías (pequeños trozos de genes), en un chip.

Este chip se introduce en una segunda máquina, la llamada de secuenciación masiva (IONS5), y hace las lecturas de estas librerías, cuya información se envía a una base de datos en “la nube”, y una vez aquí se puede analizar a través del ordenador.

Veinte años de investigación

Durante estos veinte años de trabajo en el Programa de Prevención de Cáncer Hereditario, el Laboratorio ha llegado a analizar a más de tres mil familias de Castilla y León en cáncer de mama y ovario, y más de mil cien familias en cáncer colorrectal, todos de carácter hereditario, de las cuales 600 y 220 han dado positivo, respectivamente, en las mutaciones de los genes antes señalados.

El problema radica en aquellas que han dado negativo y no se ha detectado la alteración genética implicada en el tumor, por lo que es hacia esta línea de investigación al que se dirige la investigación del laboratorio.

De hecho, de los 35 genes analizados en los 202 pacientes a los que no se les encontró las mutaciones comunes, se obtuvieron 14 mutaciones distintas, sobre las que es posible incidir de forma personalizada.

De ahí la importancia de la utilización de la secuenciación masiva, ya que gracias a esta tecnología la posibilidad de detectar mutaciones patogénicas diferentes es muy rápida y fiable.

Los resultados que se han conseguido en el caso de la investigación de Carolina Velázquez son muy esperanzadores. “Si antes hablábamos de un 20 por ciento de población con cáncer de mama hereditario, a la que se le podía aplicar un tratamiento concreto, ahora lo elevamos al 25 por ciento, ya que hemos encontrado en este 5 por ciento unas mutaciones diferentes, a los que también se les puede reconducir en el consejo genético de forma personalizada según las guías clínicas”, explica Mercedes Durán, una de las codirectoras del estudio.

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INVESTIGADORES DE LA UVa DESCRIBEN UNA PROTEÍNA CLAVE EN LA FORMACIÓN DEL AISLANTE ELÉCTRICO DE LAS NEURONAS

Fuente: Unidad de Cultura Científica de la UVa

Igual que la electricidad necesita un cableado para que no se escape la corriente, las prolongaciones de las neuronas están recubiertas de otras células que hacen las veces de fundas para que la comunicación entre ellas sea efectiva. Ese recubrimiento se lo ofrecen células gliales y se denomina mielina. En algunas enfermedades, como la esclerosis múltiple, esta capa protectora falla.

Un equipo de investigación del Instituto de Biología y Genética Molecular (centro mixto Universidad de Valladolid-Consejo Superior de Investigaciones Científicas) ha descrito una proteína que juega un papel clave en la compactación del envoltorio.

Su conocimiento ayuda a comprender mejor el sistema de protección de las prolongaciones de las neuronas y, en un futuro aún lejano, podría proporcionar nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes como la esclerosis múltiple.

La apolipoprotreína D es una vieja conocida para el equipo de investigación que encabezan Lola Ganfornina y Diego Sánchez, adscritos al Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Fisiología de la UVa.

Desde 1992 han trabajado con esta molécula. Su papel más conocido es el de guía para las neuronas. En la fase embrionaria, las neuronas tienen una forma redondeada, pero poco a poco empiezan a estirar sus brazos, denominados axones, por los que se transmiten las señales eléctricas y químicas que dan sentido a todo el sistema nervioso.

¿Cómo saben las neuronas hacia dónde crecer? Esta proteína, también conocida como ApoD, hace de lazarillo y les enseña el camino.

Su papel no queda reducido a este pastoreo. La mielina es una vaina para los axones, las prolongaciones de las neuronas. Las células gliales protectoras se envuelven en torno a estos extremos, pero entre sus capas pueden dejar espacios. Si la funda queda deteriorada, las neuronas, células transmisoras del impulso nervioso, quedan expuestas a un daño.

El IBGM ha descubierto ahora que para compactar estas vainas, la célula emplea la proteína ApoD. El trabajo ha sido publicado recientemente en la revista científica Glia.

En un trabajo experimental con ratones, el equipo investigador observó que aquellos en los que no se expresaba la proteína tenían una vaina más débil. En estos ratones, las células de su sistema nervioso envejecían más rápidamente. La investigación ha sido desarrollada en colaboración con el Instituto de Neurociencias de Castilla y León, de la Universidad de Salamanca.

“Llevamos persiguiendo las pistas que va dejando ApoD en las células gliales como si fuera una película policiaca”, explica Lola Ganfornina. Mediante imágenes de microscopía electrónica y confocal, el equipo científico observó la última pista, un movimiento de la proteína objeto de estudio desde la membrana, donde se sitúa de forma general, al interior de la célula.

En la célula existe un sistema de reciclaje denominado lisosoma. Reutiliza compuestos que la célula ha desechado inicialmente o los reduce para expulsaros de forma ordenada al exterior. También ayuda a reciclar la membrana de la mielina, y de esta forma se controla su compactación, que la convierte en vaina aislante.

Cuando el lisosoma no está estable, las funciones de reparación y reciclado se descontrolan y empiezan a afectar a otras partes de la célula. Es el origen de enfermedades como la de Niemann-Pick de tipo A. La proteína ApoD sirve de apoyo al lisosoma para evitar o minimizar su descontrol.

Aplicaciones
Al saber cómo ApoD ayuda concretamente a compactar la mielina, este conocimiento puede ser útil para desarrollar nuevos fármacos en enfermedades desmielizantes, como la esclerosis múltiple. También puede servir para enfermedades donde el lisosoma yerra, no solo en células de la mielina, sino en otras células gliales.

La proteína ApoD está presente en estas células auxiliares del sistema nervioso, tanto en los astrocitos, que intervienen secundariamente en la sinapsis entre las neuronas, como en la mielina, la capa que protege las prolongaciones transmisoras de las señales eléctricas de las neuronas.

En los animales que no disponen de esta proteína, se ha observado que el cerebro envejece antes. En experimentos de comportamiento con ratones, aquellos que tenían anulada la expresión de la proteína perdían capacidades cognitivas asociadas a la memoria. A todos se les proporcionaba estímulos nuevos.

El ratón es un animal curioso por naturaleza, por lo que se acercaban a estos estímulos, tales como figuras decorativas u otros objetos. Cuando se cambiaba alguna de estas piezas, los animales sanos se centraban en la nueva, mientras que los que tenían la proteína anulada no eran capaces de reconocer la novedad y regresaban a los ya observados.

“No tenían recuerdos o eran muy vagos, por eso exploraban todos los estímulos indistintamente”, explica Ganfornina. Este deterioro está vinculado a enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer.

Nadia García Mateo, Raquel Pascua Maestro, Alberto Pérez Castellanos, Concepción Lillo, Diego Sánchez, María Dolores Ganfornina. ‘Myelin extracelular leaflet compaction requires apolipoprotein D membrane management to optimize lysosomal-dependent recycling and glycocalyx removal’. Glia. DOI: 10.1002/glia.23274

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INIVESTIGADORES DEL IBGM APORTAN NUEVOS DATOS SOBRE EL DESARROLLO DE FIBROSIS CARDIACA EN LA OBESIDAD

Fuente: Tribuna de Valladolid/Agencia Dicyt

Un estudio experimental en ratas publicado recientemente en la revista ‘Scientific Reports’ ha mostrado el papel del receptor mineralocorticoide en la fibrosis cardíaca inducida por la leptina en el contexto de la obesidad.

La investigación básica en este campo es clave para, en un futuro, poder combatir esta disfunción cardiaca que, con el aumento en la incidencia de la obesidad, cada vez afecta a más personas en todo el mundo y en especial en España.

Según la Agencia DiCYT, se trata de un trabajo realizado en colaboración por los grupos de investigación de la Dra. Victoria Cachofeiro en la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid (UCM), y de la Dra. Marisa Nieto en el Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM), centro mixto del CSIC y la Universidad de Valladolid, ambos pertenecientes al Centro de Investigación Biomédica en Red Enfermedades Cardiovaculares (CIBERCV) del Instituto de Salud Carlos III, así como del grupo de investigación de la Dra. Natalia López-Andrés de Navarrabiomed en Pamplona.

El sobrepeso y la obesidad se definen como una acumulación excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la salud, según la Organización Mundial de la Salud (OMS). En los últimos años, la incidencia de la obesidad ha ido en aumento en España en todas las edades, y alcanza ya al 15 por ciento de la población.

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CIENTÍFICOS DE LA UVA DETERMINAN POR QUÉ ALGUNOS PROBIÓTICOS PROMUEVEN EFECTOS BENEFICIOSOS SOBRE EL ORGANISMO

Fuente: Gabinete de Comunicación de la UVa

Un equipo de investigadores del Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM) -centro mixto de la Universidad de Valladolid (UVa) y el CSIC-, el Hospital Universitario Río Hortega de Valladolid, el Imperial College de Londres (Reino Unido) y la empresa granadina Abbott Laboratories ha estudiado en un modelo celular los efectos que tienen las bacterias probióticas que contienen comúnmente algunos alimentos funcionales.

“Estamos bombardeados con información sobre los probióticos pero gran parte de ella no tiene una base científica clara, ya que sus efectos beneficiosos sobre el sistema inmunitario no se entienden completamente. Nuestro objetivo en este estudio ha sido profundizar en las vías de señalización por las que se promueven estos efectos beneficiosos, lo que facilitaría un uso más adecuado de los mismos para restaurar la homeostasis, o lo que es lo mismo, la regulación en diferentes trastornos relacionados con el sistema inmunitario, como la enfermedad inflamatoria intestinal o las alergias”, explica Eduardo Arranz, responsable del Laboratorio de Inmunología de las Mucosas del IBGM.

Los alimentos funcionales son aquellos que pueden proporcionar un efecto beneficioso para la salud, más allá de su valor nutritivo. Entre ellos están los que incluyen probióticos, microorganismos vivos que se agregan a un alimento y que permanecen activos en el intestino, adhiriéndose a la mucosa intestinal y ejerciendo efectos fisiológicos. Ingeridos en cantidades suficientes, se considera que poseen efectos beneficiosos para el organismo, como su contribución al equilibrio de la flora intestinal (el conjunto de bacterias que viven en el intestino) o la potenciación del sistema inmunitario, aunque buena parte de estas bondades no han sido confirmadas científicamente.

En concreto, el equipo científico ha examinado los efectos de seis probióticos en células dendríticas derivadas de monocitos (moDCs). Los investigadores han desarrollado un modelo ‘in vitro’ de estas células especializadas, características del sistema inmunitario de los mamíferos, que ya han aplicados en otros estudios sobre procesos que cursan con inflamación intestinal, como es el caso de la enfermedad celiaca, donde la situación funcional de las células dendríticas juega un papel central.

“Nuestra hipótesis es que la forma en que las células dendríticas procesan los probióticos es determinante para que pongan en marcha una respuesta inmunitaria activa de inflamación, en algunos casos, o una respuesta de tolerancia, que en condiciones normales es la habitual”, apunta Arranz. 

Para contrastar esta hipótesis y determinar las vías de señalización a nivel molecular por las que se promueven los efectos beneficiosos de los probióticos, el equipo seleccionó seis microorganismos: algunos que se encuentran habitualmente en productos disponibles comercialmente (como ‘Lactobacillus rhamnosus’, ‘Lactobacillus fermentum’ o ‘Bifidobacterium lactis’) y otros que ya tienen un efecto conocido sobre la maduración de las células dendríticas, con el fin de realizar una comparativa.

Diferentes probióticos tienen diferentes efectos 
El trabajo encabezado por los investigadores de la UVa aporta una información amplia y valiosa en torno a los probióticos estudiados. “Los resultados ponen de manifiesto que, dependiendo de cómo procesan las células dendríticas a un probiótico o a otro, se obtiene un efecto diferente. Hemos visto que ‘L. rhamnosus’, el microorganismo más utilizado, promueve la maduración de las células dendríticas, lo que significa que fomenta la activación de la respuesta inmunitaria, de modo que habría que utilizarlos con cautela, por ejemplo, en aquellos individuos que tienen un proceso inflamatorio en curso.

En el caso de ‘L. fermentum’, derivado de la leche materna, no induce una activación o maduración de las células dendríticas por lo que es un buen probiótico; al igual que ‘B. lactis’, que no solo no induce ninguna maduración, sino que podría tener ciertos efectos aniinflamatorios”, detalla Arranz.

Aunque estos resultados tienen que ser confirmados en estudios posteriores, conocer esta información básica, agrega, es un primer paso para que en un futuro se puedan aplicar estos probióticos a patologías como alergias alimentarias, enfermedad de Crohn, enfermedad celiaca, colitis ulcerosa o gastritis por Helicobacter, patologías en las que es necesario devolver al intestino a un estado de homeostasis, es decir, de control y de regulación.

El trabajo, publicado en la revista ‘Journal of Functional Foods‘, ha formado parte de la tesis doctoral de Beatriz Martínez Abad, que se ha desarrollado a lo largo de cinco años y en la que se ha profundizado en el efecto de los probióticos sobre los distintos elementos del sistema inmunitario innato y adaptativo.

Referencia bibliográfica:
Martínez-Abad, B., Garrote, J. A., Bernardo, D., Montalvillo, E., Escudero-Hernández, C., Vázquez, E., … y Arranz, E. (2016). “Differential immunomodulatory effects of Lactobacillus rhamnosus DR20, Lactobacillus fermentum CECT 5716 and Bifidobacterium animalis subsp. lactis on monocyte-derived dendritic cells”. Journal of Functional Foods, 22, 300-312.